Causas

Entrada realizada por: Daniel Álvarez

Las aneuploidías cromósomicas como es el síndrome de Patau (trisomía del cromosoma 13) constituyen la principal causa de abortos. Si bien el número de individuos que las padecen es escaso con respecto al total de la población por su carácter letal, a nivel del total de embarazos tiene una presencia significativa, aunque la gran mayoría serán abortados, en torno al 5% de embarazos presentan este tipo de anomalías.

De ella, las monosomías son letales, y solo algunas trisomías como la del 21 (Síndrome de Down), la del 18 (Síndrome de Edwards) o la del 13 (Síndrome de Patau) permiten la supervivencia tras el parto, aunque muchos de estos individuos no vivirán hasta la edad adulta. En conjunto, constituyen la causa más frecuente de defectos congénitos y retraso mental.

La destacada relevancia clínica que presentan el Síndrome de Patau y el resto de trisomías han hecho de su estudio un significativo campo de investigación.

Cuando hace en torno a medio siglo se comenzó a estudiar estas anomalías genéticas y se identificó un cariotipo que presentaba una trisomía, el punto más obvio parecía descubrir de dónde procedía este 47º cromosoma que daba lugar a tan graves complicaciones. Todo parecía apuntar a que uno de los gametos del progenitor contenía una carga genética de 24 cromosomas, de forma que al fusionarse ambos la carga total del descendiente sería de 47. Los diferentes estudios llevados a cabo determinaron que era el gameto femenino el responsable de esta anomalía.

Figura 1 - Cariotipo de una hembra afectada por el Síndrome de Patau

Debemos tener en cuenta que la ovogénesis es un proceso muy complejo en el que intervienen una gran cantidad de reguladores durante un tiempo muy prolongado. Recordemos que la primera división meiótica en los gametos femeninos tiene lugar durante la etapa fetal y quedan detenidos en diplotena hasta que se produce la ovulación, lo que puede ocurrir varias décadas después. Es en esta meiosis I donde tienen lugar con mayor frecuencia los procesos de no-disyunción que resultan en la aparición de trisomías, habiéndose demostrado una relación estadísticamente significativa entre la incidencia de estas y la mayor edad de la mujer. Los datos que conocemos sobre cómo ocurre esta no-disyunción apuntan a que, dentro de la complejidad global del proceso, son muchos los mecanismos que pueden ocasionarla y muchos los factores que la desencadenan. Estos diferentes mecanismos parecen incluso relacionarse con la estructura del gen al que afectan, habiéndose detectado similitudes en la no-disyunción que sufren los cromosomas acrocéntricos como el 13, 14, 15, 21 y 22, mientras que otros como el 18 parecen seguir un mecanismo diferente y particular, que acontece en este caso en la meiosis II.

Tabla 1- Trisomías humanas en

función del lugar de la meiosis donde

se produce el error. Tomado de [1]

Cuáles son concretamente estos mecanismos es una materia de difícil estudio, pues la técnica de estudio de meiosis humanas in vitro están poco desarrolladas y es necesario recurrir a modelos animales que no podemos extrapolar a nuestra especie con total exactitud.

Numerosos trabajos apuntan a que la recombinación juega un papel clave como desencadenante de la nodisyunción, pues las trisomías estudiadas muestran alteraciones significativas a este nivel. Nuevamente, la forma en la que esta recombinación anómala es responsable de la no-disyunción está todavía por ser totalmente dilucidada. Dentro de las hipótesis propuestas, que bien podrían incluso responder cada una a un mecanismo diferente, encontramos que se deba a un fallo que impida la recombinación o bien que estase produzca en lugares erróneos, muy cerca o muy lejos del centrómero. [1] Sin que conozcamos exactamente qué grado de dependencia tiene con la recombinación, el anclaje del huso mitótico a los cromosomas parece también uno de los puntos clave para entender el origen de las aneuploidías. Parece lógico pensar que un error a la hora de producirse esta unión determinaría, por ejemplo, que se produjera una migración solo hacia un polo, produciéndose la no-disyunción. Qué parte del intrincado proceso del que depende está afectado no ha sido completamente esclarecido, y es probable que pueda deberse a la afectación de muy distintos puntos. Aun así, la relación entre las proteínas que forman parte del SAC (Spindle assembly checkpoint), que controla la unión del huso a los cromosomas, y sus reguladores parece clara por su respaldo experimental. Así los ovocitos de un ratón con una de estas proteínas (Mad2) mutada, presentaron una tasa de aneuploidías del 22% frente al 5% de un grupo control. Como evidencia este experimento, el silenciamiento de genes asociados a SAC, está directamente relacionado con la aparición de estas anomalías cromosómicas. [2,3]

Figura 2 - Proceso de no-disyunción según ocurra en meiosis I (izda.) o meiosis II (dcha.)

En lo que refiere a los factores que predisponen a producir gametos con estas anomalías, solo la edad materna avanzada parece irrefutablemente relacionada, aunque no se conozca con exactitud la base molecular de este hecho. Se han propuesto asociaciones con factores como la exposición a pesticidas, radiación, agentes tóxicos como el tabaco; o incluso una base genética a nivel de polimorfismo. A pesar de los estudios en esta dirección que comparan la incidencia de las aneuploidías con resultados epidemiológicos, no se ha podido demostrar una relación directa. Dada la complejidad general del proceso es probable que considerarlo de una manera homogénea carezca de significancia estadística, pues es probable que existan estos factores, si bien actuando a muy distintos niveles y sobre mecanismos diferentes.

Uno de los estudios que parecen haber demostrado una relación entre un agente externo y el aumento de la incidencia de aneuploidías estuvo dirigido por P.A. Hunt y colaboradores. La rotura fortuita de una caja de plástico para el transporte de los ratones de experimentación les puso tras la pista del bisphenol A (BPA), un compuesto ampliamente utilizada en la industria del plástico y resinas. Los ratones expuestos a la caja rota presentaron una inexplicable diferencia en el número de anomalías cromosómicas. Al exponer posteriormente otros ratones a BPA observaron que el número de aneuploidías aumentaba hasta 10 veces. Incluso pudieron observar que este efecto continuaba en sus descendientes. Aunque estos efectos no han sido demostrados en humanos, estudios como este resultan extremadamente alarmantes dada la enorme difusión de compuestos como el BPA. [4]

Figura 3 - Meiosis normal y anormal por efecto de la exposición a BPA. Extraído de [4]

Ovocitos de ratón sometidos a inmunotinción con anticuerpos para la β-tubulina para visualizar el huso mitótico (verde) y contrateñidos con Bromodesoxiuridina para visualizar los cromosomas (rojo).

(A) Configuración metafásica normal.

(B–D) Anomalías en la meiosis de hembras expuestas a BPA

Actualmente, el avance en la investigación de la meiosis humana pasa por el desarrollo de nuevas técnicas que permitan su estudio in vitro para comprender la larga serie de procesos interrelacionados y espaciados en el tiempo sobre los que potencialmente pueden actuar los mecanismos de no-disyunción. Conocer con más detalle la compleja base molecular que ocasiona este proceso podrá abrir en un futuro una esperanzadora puerta en el desarrollo de terapias que permitan reducir o eliminar su incidencia.

[1] Hassold T., Hall H, Hunt P. The origin of human aneuploidy: where we have been, where we are going. Human Molecular Genetics. 2007; 16, review issue 2

[2] Homer, H., New insights into the genetic regulation of homologue disjunction in mammalian oocytes., Citogenet. Genome. Res. 2011;33(2-4):209-22

[3] Niault T., Hached K., Sotillo R., Sorger PK., Maro B, et al., Changing Mad2 levels affects chromosome segregation and spindle assembly checkpoint control in female mouse meiosis, I. PLoS ONE. 2007, 2:e1165.

[4] Hunt, P.A., Koehler, K.E., Susiarjo, M., Hodges, C.A,. Ilagan, A., Voigt, R.C., Thomas, S., Thomas, B.F., Hassold, T.J. Bisphenol A exposure causes meiotic aneuploidy in the female mouse. Curr. Biol., 2003; 13:546-553